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L'ouvrage suit le parcours de la pensée de Voltaire sur la nature et sur la destinée de l'âme, inspirée par l'idée d'une matière pensante, sommairement avancée par Locke dans son Essay concerning Human Understanding et affinée dans sa dispute avec l'évêque Stillingfleet. Il s'articule autour des trois versions différentes que Voltaire a données successivement de la lettre Sur Mr. Locke, faisant partie de ses lettres sur les Anglais. La nature du sujet abordé fait que Voltaire se cache derrière Locke ; il n'entend pas le résumer, mais le repenser à sa manière, expliciter ce qu'il n'aurait pas osé dire. Poussé par le besoin de garantir par la raison l'immortalité d'une âme matérielle, il a d'abord « obscurci » dans la version publiée dans les Lettres philosophiques un premier discours « sur la nature de l'âme » qu'il fait circuler parmi ses amis. Sitôt publiée cette deuxième version, Voltaire, alerté par ses proches, pense à modifier son texte. Au cours des discussions avec Formont et le père Tournemine, il a mûri lentement la solution, qu'il a ébauchée en partie dans le Traité de métaphysique et dans les Eléments de la philosophie de Newton. La troisième version de la lettre sur Locke ne verra la lumière qu'en 1748, dans les Mélanges de philosophie et de littérature, où l'âme matérielle est réduite à la condition d'un atome dont les parties sont physiquement insécables, indestructibles par conséquent.

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